Хроники поисков элексира вечной молодости, отмена программы старения

Вечная жизнь прячется в генных тумблерах червей-паразитов

Бессмертие - заветное желание человечества. И с научной точки зрения оно не является априори несбыточным. Вопрос упирается в механизм старения: деградируют ли клетки сами по себе, накапливая "мусор", или это обусловлено генетически. В последнем случае "программа смерти" теоретически отключаема. Помогут ли черви нематоды нащупать "выключатель"?

Напомним, что все формы жизни сохраняют самовосстанавливающую среду на молекулярном уровне. Однако со временем она перестаёт поддерживаться, и происходит повреждение клеточных структур, называемое оксидативным стрессом.

Последние полвека учёные пытались понять, за счёт чего происходит "смена режима" и в организме повышается выработка активных форм кислорода - свободных радикалов, к примеру.

Исследования метаболизма нематод показали, что при снижении уровня окисления срок жизни круглых червей-паразитов увеличивается. В некоторых экспериментах - почти в два раза по сравнению со "стандартом".

"Звёздами танцпола" области исследования "генов старения" являются нематоды Caenorhabditis elegans (фото с сайта basis.ncl.ac.uk).

А с помощью анализа ДНК удалось выяснить, что старению сопутствуют какие-то изменения на генетическом уровне. Например, у мышей был локализован ген p16INK4a, способный влиять на регенерацию, - с возрастом он активизировался, приводя к деградации клеток.

Проблема в том, что привязать нарушения метаболизма к каким-то конкретным механизмам, случайным или генетически обусловленным, достаточно проблематично. "В таких случаях очень сложно сказать, где причина, а где следствие", - поясняет биохимик Брайан Кеннеди (Brian Kennedy) из университета Вашингтона (University of Washington).

Имеется в виду, что все вышеописанные негативные процессы на молекулярном уровне могут сопровождать старение, а не вызывать его.

В ходе ряда исследований уже удавалось установить, что изменения в экспрессии некоторых генов (то есть в их активности) могут повлиять на срок службы организма. Однако уверенности в том, что именно эти участки ДНК ответственны за "настоящее" старение, не было.

У всех животных репродуктивный возраст ограничен, а с ним - и жизненный цикл. Изменчивость необходима для успешного развития и реагирования на эволюционные вызовы. Будь сине-зелёные водоросли бессмертными, нас бы не было (academic.sun.ac.za, Eisvogel/Kingfisher, greenexpander.com, texasobserver.org, bearstudy.org).

И вот теперь молекулярные биологи из Стэнфорда под руководством Стюарта Кима (Stuart Kim) утверждают, что им впервые удалось добыть прямые свидетельства существования генетических "программ старения". Отчёт об этой работе опубликован в журнале Cell.

Учёные провели полный сравнительный анализ экспрессии генов у молодых и старых нематод. Было выявлено около тысячи различий, которые, тем не менее, в основном контролировались лишь тремя транскрипционными факторами - ELT-3, ELT-5 и ELT-6.

Эти белки служат своеобразными "тумблерами", которые запускают передачу наследственной информации, активируя или дезактивируя отдельные гены. И алгоритм их работы у старых и молодых червей существенно отличался.

Но как проверить, что же управляет самими транскрипционными факторами - накопление вредных мутаций или наследственная программа? Для этого исследователи подвергли червей нескольким видам вредного воздействия - оксидативному стрессу, заражению вирусами и радиоактивному облучению.

Ничто, однако, на экспрессию трёх ключевых протеинов не повлияло. На основании полученных результатов учёные сделали вывод, что запуск механизмов старения обусловлен генетическими причинами. "В геноме червей предусмотрены соответствующие инструкции", - полагает доктор Ким.

Чтобы ещё раз проверить "наследственную" гипотезу, американцы нейтрализовали экспрессию двух факторов (ELT-5 и ELT-6) у червей в пожилом возрасте. В результате подвергшиеся вмешательству особи прожили в полтора раза дольше, чем их обычные собратья.

Ведущий автор исследования называет процесс изменения работы генов "дрейфом развития" (developmental drift) и связывает его с размножением: "Транскрипционные факторы ELT-3, ELT-5 и ELT-6 могут играть важную роль в развитии молодой нематоды, но после выполнения своей функции они просто-напросто перестают работать как надо - как только репродуктивный возраст подошёл к концу".

Впрочем, по мнению доктора Кеннеди, на основании полученных данных нельзя однозначно исключить и влияние клеточного "мусора", и других (отличных от выявленных) генетических механизмов. Организм - штука сложная.

Есть и другие версии. В частности, мы уже писали о попытках найти "гены старения" у нематод. Тогда учёные пришли к выводу о том, что старение - генетическая программа, но проявляющая себя именно в накоплении клеточного мусора.

С другой стороны, с выводами группы из Стэнфорда в какой-то степени согласуются данные, полученные в ходе другого эксперимента - на сей раз на людях. Его провела группа геронтологов из Тихоокеанского института исследований здоровья (Pacific Health Research Institute) во главе с Брэдли Уиллкоксом (Bradley Willcox). Отчёт об этой работе опубликован в журнале PNAS.

Гавайские учёные исследовали генетические комбинации 213 людей старше 95 лет и пришли к выводу, что определённая мутация одного из генов (его назвали FOXO3A) увеличивает шансы пережить вековой рубеж в два-три раза. "Если вы унаследовали эту комбинацию, то считайте, что сорвали джекпот", - поясняет доктор Уиллкокс.

Таким образом, гипотеза о наследственных основаниях старения вроде бы подтверждается. И это обнадеживает. В том смысле, что если можно выделить соответствующие гены, то и нейтрализовать их тоже будет возможно.

Профессор Ким, к примеру, настроен очень оптимистично. Он уверен, что "эликсир молодости" вполне можно синтезировать, если провести сравнительный анализ молекулярных комплексов старого и молодого человека - по аналогии с червяками нематодами.

Источник